问题的提出
人类的贫血症是由于身体无法制造足够的血红蛋白造成的，人类的贫血症有许多种。其中，镰刀型细胞贫血症属于分子病，是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。
人类几种常见贫血症
问题：镰刀型细胞贫血症及其发病机理。
镰刀型细胞贫血症
镰刀型细胞贫血症是一类遗传性疾病，由于异常血红蛋白S（HbS）所致的血液病，因红细胞呈镰刀状而得名。
该病属于常染色体显性遗传性疾病，是年世界上最早发现的第一个分子病，由此开创了疾病分子生物学。
该病主要见于非洲黑种人，最初见于非洲恶性疟疾流行区的黑种人中。HbS杂合子对恶性疟疾具有保护性，单核吞噬系统将镰状细胞连同疟原虫一起清除，疟疾不治自愈，使HbS杂合子患者得以生存。
两种教材中的机理上有所不同：
人教版教材
浙科版教材
由上图机理可知，人教版教材认为，正常的GAG突变为GTG（A→T）；浙科版教材认为，正常的GAA突变为GTA（A→T）。查找一些资料两种情况都有，其中，大多数情况是支持前者，但也有的资料同时说明了两种方式的存在。
另外，除了异常血红蛋白S（HbS），即第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS，还有一种是异常血红蛋白C（HbC），即第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了赖氨酸，形成HbC。如下所示：
发病机理：
正常成人血红蛋白是由两条α链和两条β链相互结合成的四聚体，α链和β链分别由和个氨基酸顺序连接构成。
镰状细胞贫血的发生是由于β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG突变为GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。
镰状细胞贫血患者因β链第6位上的谷氨酸被缬氨酸替代形成HbS，HbS在脱氧状态下相互聚集，形成多聚体。
这种多聚体由于其HbS的β链与邻近的β链通过疏水键连接而非常稳定，水溶性较氧合HbS低5倍以上。纤维状多聚体排列方向与细胞膜平行，并与细胞膜紧密接触，故当有足够的多聚体形成时，红细胞即由正常的双凹形盘状变为镰刀形，此过程称为“镰变”。
红细胞镰变的初期是可逆的，给予氧可逆转镰变过程。但当镰变已严重损害红细胞膜后，镰变就变为不可逆，即使将这种细胞置于有氧条件下，红细胞仍保持镰状。镰变红细胞僵硬，变形性差，在微循环中易遭破坏而发生溶血。未被破坏者因含有包涵体容易在脾脏内破坏，导致血管外溶血。
对机体的危害：
镰变红细胞也使血流黏滞性增加，血流缓慢，加之变形性差，易堵塞毛细血管引起局部缺氧和炎症反应导致相应部位产生疼痛危象，多发生于肌肉、骨骼、四肢关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见血流滞缓、血管堵塞又加重缺氧、酸中*，从而诱导更多红细胞发生镰变。如此恶性循环加重溶血、血管堵塞，引起组织器官损伤以致坏死，导致多发性肺、肾、肝、脑栓塞等严重合并症。
典型试题解析
试题1：正常人的正常血红蛋白与镰刀型细胞贫血症患者的异常血红蛋白的部分氨基酸序列如下（除此外，其余序列相同）：
…-亮氨酸-苏氨酸-脯氨酸-谷氨酸-谷氨酸1-赖氨酸-…正常血红蛋白
…-亮氨酸-苏氨酸-脯氨酸-缬氨酸-谷氨酸2-赖氨酸-…异常血红蛋白
其中谷氨酸的密码子是GAA、GAG，缬氨酸的密码子是GUU、GUC、GUA、GUG。编码正常血红蛋白的基因甲和异常血红蛋白的基因乙之间只相差一对碱基。由以上信息可以推知（
）
A．编码正常血红蛋白的基因的碱基排列顺序
B．编码谷氨酸1和谷氨酸2的密码子可能不相同
C．基因甲中转录链的碱基T被乙中的碱基A替换
D．杂合子能同时合成正常血红蛋白和异常血红蛋白
解析：本题考查了基因突变和基因表达的相关知识，意在考查考生的审题能力和分析推理能力。
题干中只提供了谷氨酸和缬氨酸的密码子，因此不能推测编码正常血红蛋白的基因的碱基排列顺序，A错误；题中提出基因甲和基因乙之间只相差一对碱基，即编码谷氨酸和缬氨酸的片段，因此编码谷氨酸1和谷氨酸2的密码子相同，B错误；基因甲中转录链的碱基T被乙中的碱基A替换，使正常密码子GAG变为GUG，或GAA变为GUA，导致氨基酸种类改变，C正确；杂合子只显现显性性状，即只能合成正常血红蛋白，不能合成异常血红蛋白，D错误。故答案为C。
试题2：人的镰刀型细胞贫血症是一种常染色体隐性遗传病，患者血红蛋白β肽链第6位上的谷氨酸被缬氨酸所替代。研究发现，携带者（基因型为Bb的个体）不表现镰刀型细胞贫血症状，该个体能同时合成正常和异常的血红蛋白，并对疟疾具有较强的抵抗力。下列叙述正确的是（）
A．B基因突变为b基因后，基因中嘌呤与嘧啶的比值发生了改变
B．携带者不表现镰刀型细胞贫血症，表明B基因影响了b基因的表达
C．若镰刀型贫血症患者的父母均表现正常，则患者患病是自身基因突变的结果
D．携带者对疟疾具较强抵抗力，表明基因突变的有利和有害是相对的
解析：该试题考查镰刀型细胞贫血症及致病机理。
基因B突变为基因b后，基因中嘌呤与嘧啶的比值等于1，不发生了改变，而基因中碱基序列一定发生改变，A错误；镰刀型细胞贫血症是一种常染色体隐性遗传病，携带者为Bb，不表现镰刀型细胞贫血症，表明Bb只表现出显性性状，据题意，但B基因和b基因都得到了表达，B基因并没有影响b基因的表达，B错误；若镰刀型贫血症患者即bb的父母均表现正常即B_，由于双亲可能携带b，故不能确定患者患病一定是自身基因突变的结果，C错误；携带者对疟疾具较强抵抗力，说明基因突变的有利和有害是相对的，D正确。故答案为D。
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王甫荣
